Stárnutí přichází ve vlnách: Nový objev pro biohacking a longevity

Přepis epizody

Vítáme vás u další epizody našeho vědeckého podcastu. Dnes se pustíme do tématu, které se týká úplně každého, i když si to často uvědomíme až později, lidské stárnutí. Ale ne z pohledu obecných rad nebo životního stylu. Zaměříme se na to, co se děje uvnitř našeho těla na molekulární úrovni a jak se tyto procesy mění v čase. Budeme totiž vycházet z velmi rozsáhlé longitudinální studie, založené na multiomickém přístupu, publikované v časopise Nature Aging v roce 2024. Tato studie se podívala na stárnutí s hloubkou, která nemá v předchozím výzkumu mnoho paralel. Abychom vysvětlili, proč je tato studie tak zajímavá, vědci sledovali 108 lidí ve věku mezi 25 a 75 lety a činili tak po dobu několika let. U každého účastníka probíhaly odběry jednou za 3 až 6 měsíců, 405 biologických vzorků. To umožnilo sledovat nejen krevní parametry, ale i mikrobiomy ze čtyř rozdílných tělních lokalit: stolice, kůže, dutiny ústní a nosu. A k tomu transkriptom, proteom, metabolom, lipidom, cytokiny, klinické hodnoty. Celé spektrum molekulárních vrstev.

Ještě k demografii. Účastníci měli široký věkový rozsah a různé BMI, od 19,1 až po 40,8. Zhruba polovina byly ženy, zbytek muži. Byli etnicky různorodí. Důležité je, že výzkumníci používali pouze vzorky, u nichž se účastník hlásil jako zdravý, aby nebyl dodatečně zanesen vliv akutního onemocnění. Takže výsledkem je skutečně přehled stabilních biologických trajektorií během stárnutí.

Tyto vzorky neobsahovaly pouze jednoduché hodnoty. Každý typ analýzy přidává svou vlastní vrstvu informací. Transkriptomie byla prováděna z plné krve. Proteom byl založen na hmotnostní spektrometrii. Lipidom byl měřen pomocí lipidizer platformy s diferenciální mobilitou. Metabolom také pomocí hmotnostní spektrometrie, ale jinou metodikou než proteiny. A mikrobiální vzorky byly analyzovány pomocí sekvenace 16S rRNA, přičemž různé lokality používaly různé amplifikační regiony. A také každá vrstva má různé úrovně šumu, různé počty měřitelných jednotek, takže vědci museli udělat velké množství normalizací. Například autoscaling dat, kde se každé molekule standardizoval rozsah, potom úpravy na konfuzní proměnné: pohlaví, BMI, etnicita, inzulínová rezistence podle SSPG testu. Vše se modelovalo pomocí lineárních regresí, z nichž byla rezidua použita jako očištěná hodnota. To je důležité uvést, protože bez takové standardizace by různé typy omických dat nebylo možné porovnávat. A díky tomu bylo možné provést analýzy, které odhalily jeden z nejzásadnějších výsledků celé studie. Většina molekul se během stárnutí nemění lineárně. A teď mám na mysli drtivou většinu. Pouze kolem 6,6 % všech molekul vykazovalo lineární vztah s věkem. Zbytek sledovaných molekul se měnil nelineárně. To je velmi zásadní poznatek. Často se mluví o stárnutí jako o postupném procesu, který má zrychlení a zpomalení, jako by se tělo zčásti drželo v rovnováze a pak náhle došlo k prudkým posunům.

A už se pomalu dostáváme k tomu nejzajímavějšímu. Objevení dvou hlavních hřebenů, tedy dvou období, kdy dochází k masivním skokům v molekulární dynamice. Ten první se objevuje kolem 40 let, ten druhý kolem 60 let. Možná to na chvíli rozvedeme. Jak se na tyto vlny přišlo? Důležité je, že okna nebyla pevná. Testovaly se i šířky 15, 20, 25 i 30 let a různé hodnoty Q-thresholdů, takže výsledky jsou velmi robustní napříč metodami a nejsou pouze artefaktem konkrétního nastavení. A co se ukázalo? Zhruba kolem 40 let mnoho molekul vykazuje významné změny. A totéž se opakuje znovu kolem 60 let. Zajímavé je i porovnání s předchozími studiemi. Důležité je, že tyto vlny se objevují ve všech typech omických dat. To znamená proteiny, metabolity, lipidy, cytokiny, transkripty, mikrobiomy. U každého typu je trochu jiný počet molekul, ale vlny jsou jasně rozpoznatelné.

Když se podíváme na první hřeben kolem 40 let, objevují se tam zejména změny v metabolismu lipidů, kofeinu a alkoholu. U alkoholu se objevuje pokles efektivity metabolizace, což znamená, že enzymy, které rozkládají etanol a jeho metabolity, začínají fungovat hůře. To potvrzují i GO termy jako alcohol binding nebo alkoholový metabolismus s velmi nízkými adjustovanými hodnotami P. Kofein je podobný případ. Věk kolem 40 let znamená posun v cestách jeho metabolizace a nejde pouze o změnu konzumace, ale skutečně o změnu enzymatických aktivit. Pak jsou tu sklony ke změnám v lipidech, třeba v metabolismu nenasycených mastných kyselin. To jsou věci, které se obecně spojují s kardiovaskulárními riziky. A právě kardiovaskulární rizika se objevují v obou hřebenech. Kardiovaskulární modul je přítomen už kolem 40 let a ještě silněji kolem 60 let. A u 60 let je to ještě silnější.

Tam se přidává imunitní dysfunkce, která je velmi realistickým odrazem fenoménu nazývaného imunosenescence. A to nejen adaptivní imunity, ale i vrozené imunity. Vidíme zvýrazněné moduly jako akutní fázová odpověď, komplement binding, virové procesy, mononukleární diferenciace. Vše s velmi nízkými P hodnotami. Ještě je tu jeden modul, funkce ledvin. S věkem kolem 60 let dochází k prudkému poklesu glomerulární filtrace. Ve studii se to prokázalo i klinickými parametry. A je to velmi konzistentní s epidemiologickými daty. V obou vlnách jsou i svalové a kožní moduly. Kůže ukazuje na změny extracelulární matrix, degradace kolagenu, změny enzymů, jako jsou různé matrixové metaloproteinázy. Svaly mají zase změny ve strukturálních proteinech i metabolických drahách. Většina lidí to subjektivně vnímala jako ztrátu elasticity nebo svalovou tuhost. Ale tady vidíme molekulární základ.

Takže dvě velké vlny. První kolem 40, druhá kolem 60. A mezi nimi postupné, ale méně výrazné změny. A dopad na riziko onemocnění je jasný. Zrychlení rizik kolem 40 let u metabolismu a kardiovaskulárních drah. A pak druhá vlna v 60 letech, související mimo jiné s imunitou a ledvinovou funkcí.

Když se podíváme na metodiku ještě podrobněji, vědci použili i fuzzy C-means clustering, aby rozdělili molekuly podle toho, jak se jejich trajektorie vyvíjela v čase. A používali minimální centroidové vzdálenosti jako metodu výběru optimálního počtu. Když pak zjistili, že některé klastry mají korelaci větší než 0,8, sloučili je. To je logické. Je lepší mít robustnější klastr s jednoznačným signálem než mnoho malých, které ve skutečnosti vykazují stejný trend. To je přesně proces, díky němuž výzkumníci dokázali identifikovat funkční moduly místo neuspořádaného seznamu stovek drah. A tyto moduly pak jasně ukázaly, která oblast lidské fyziologie se mění v jakém období života.

Mimochodem, docela zajímavé jsou mikrobiální vrstvy. Mikrobiom se měnil především kolem 40 až 60 let, ale každá lokalita trochu jinak. Například kožní mikrobiom měl větší stabilitu, zatímco ústní a střevní vykazovaly větší dynamiku. A některé mikrobiální varianty byly jasně propojeny s metabolickými parametry. U střevních mikrobiomů se například měnila relativní hojnost druhů, které se podílejí na metabolismu žlučových kyselin. To má vliv na lipidový metabolismus i na zánětlivé signály.

A zásadní důsledek je, že existují časová okna, kdy je tělo náchylnější ke změnám a kdy dochází k prudkým zlomům rizik. Věk 40 a věk 60 nejsou pouze symboly, ale molekulárně definovaná přechodová období. Což má docela velké implikace pro preventivní medicínu. Je možné, že intervence provedené těsně před těmito přechody budou mít větší efekt než intervence provedené jindy. Třeba metabolické změny kolem čtyřiceti let by mohly být dobrou příležitostí k načasované prevenci kardiovaskulárních potíží. Nebo u imunity by například očkování proti některým infekcím mohlo být výhodnější načasovat na období, kdy imunitní systém ještě dobře reaguje, než se dostane do fáze šedesátileté vlny.

A dále tu máme ještě zajímavé srovnání s lineárními modely. Výzkumníci testovali, jak dobře jednotlivé vrstvy dat odrážejí věk. Pokud se vezme hlavní komponenta každé vrstvy, třeba PC1 z transkriptomu, a provede se korelace s věkem, zjistí se různé síly vztahů. Některé vrstvy, například proteom nebo metabolom, odrážejí věk výrazně lépe než mikrobiální vrstvy. Ale tato studie šla opačným směrem. Nesnažila se vytvářet další hodiny, ale pochopit, proč věkové hodiny fungují tak, jak fungují, protože většina molekul se nemění lineárně. A kůže. První vlna ukazuje změny v lipidovém filmu a epidermálních reakcích. Druhá vlna ukazuje hlubší remodelaci extracelulární matrix. To souhlasí i s tím, co známe z dermatologie. Vědci byli velmi opatrní ohledně statistiky. Používali Benjamini-Hochbergovu korekci, někdy i Bonferroniho korekci. U mikrobiomů například odstraňovali odlehlé hodnoty pomocí metriky LOV. A také u všech analýz uplatňovali několik hodnot Q-thresholdů, aby viděli, nakolik jsou výsledky stabilní.

Takže když to shrnu do jedné věty, stárnutí není kontinuální proces. Lidská biologie prochází dvěma významnými fázemi zrychlené změny, kolem 40 a kolem 60 let. A tyto vlny jsou viditelné v proteinech, genech, metabolitech, imunologických markerech, lipidových profilech i mikrobiomech. A právě pochopení této struktury nám může pomoci v budoucnu při cílené prevenci, časování intervencí a také při vývoji přesnějších diagnostických testů, které se nebudou opírat pouze o chronologický věk.

Děkujeme, že posloucháte podcast Kde skončí zítřek. Nové díly vycházejí každé pondělí, středu a pátek. Sledujte nás, aby vám nic neuniklo. Podpořit a sledovat nás lze na Substacku, všech sociálních sítích i na webu www.aipokusi.cz. Krátké upozornění. Tento podcast vzniká s pomocí umělé inteligence, která asistuje při přípravě obsahu i hlasové syntéze. Navzdory snaze o dokonalost může epizoda obsahovat drobné nepřesnosti.